现代社会抑郁症并不少见，但目前的抗抑郁药物不仅无法快速起效、而且对部分患者无效甚至有害。中国科学家更新50年理论的时间！抗抑郁药有新进展了！
最近，南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁药物，有望克服现有药物的缺陷。
抑郁症不止是心理疾病
抑郁症是精神科自杀率最高的疾病，且发病率很高，几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病。
图/患有抑郁症的著名港星张国荣
抑郁症既是心理疾病也是精神疾病，在精神科抑郁症属于情感性精神障碍，或者是情感性精神疾病。一般心理疾病要比精神疾病相对较轻，但其本质是相同的，均是大脑精神活动的异常，并影响其社会功能。
心理疾病和精神疾病只是相对而言，是对同一种精神障碍的不同说法，心理疾病要比精神疾病所指范围更加广泛，例如轻度的抑郁障碍也可以称之为心理疾病，抑郁症更倾向于是指精神疾病，抑郁症既是心理疾病也是精神疾病，并没有本质区别。
从黑暗中寻找光明
抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺（5-HT）神经递质减少。这种神经递质能调节我们的认知功能，尤其是情绪和情感，因此其含量下降会令我们感觉焦虑、沮丧，甚至患上抑郁症。

上世纪中叶，首款抗抑郁药物异烟酰异丙肼诞生，拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，主要理论基础是 “单胺假说”：在抑郁症患者的神经突触间隙，可利用的单胺类神经递质浓度明显下降，因此升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
基于“单胺假说”诞生的药物，主要是选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂，这类物质可以阻断SERT将5-HT回收至突触前的过程，从而特异性地提升5-HT的浓度。相比于前两代药物，其效果更加显著、副作用更少，至今仍是临床一线抗抑郁药物。
选择性SERT抑制剂延迟起效的机制（来源：周其冈教授）
然而，这些基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物同样存在多个缺点。首先是无法快速起效：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑郁药）需要2-4周才开始起效，严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。其次是有效率低，仅对部分患者有效，更严重的是部分患者在服药后甚至会加重症状，导致自杀。
从黑暗中寻找光明
任职于南京医科大学生殖医学国家重点实验室的周其冈教授介绍起这项研究的背景：“2011年，我们注意到神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在中缝背核高密度表达，这时我们又看到有一篇论文报道了中缝背核nNOS与SERT偶联、调控SERT的功能，但后续没有研究关注这个现象的意义。我们当时就注意到中缝背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁症中发挥重要作用，因此陆续展开了相关研究。”
研究团队首先找出了对于解偶联具有潜在生物活性的通用化学结构，随后运用定量构效关系分析手段，研究团队筛选了几百种设计合成的化合物与SERT-nNOS偶联作用的情况。
最终，研究团队在此基础上合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。在ZZL-7与nNOS的PDZ结构域形成的复合物中，存在氢键连接，这进一步加强了结合的紧密程度。
ZZL-7能够与nNOS的PDZ结构域紧密结合
在随后的小鼠实验中，ZZL-7在注射2小时后就展现出了抗抑郁的作用，是一种快速起效的全新候选抗抑郁药物。
因此，这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中，抗抑郁药只能慢性起效的认识——自上世纪60年代首次提出以来，单胺假说的内涵得到了更新。
当然，这项最新的研究离正式开发成药物还有一段漫长的临床试验过程。从科学家们的研究过程中，我们除了见证他们不停试错的艰辛，也看到了他们对于病患们的关怀和社会责任感。如果你也想帮助抑郁症患者，下面这个课题会很适合哦！
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